Luận án Tổng hợp và nghiên cứu hoạt tính sinh học của một số ketone α,β-Không no có cấu trúc tương tự trong thiên nhiên

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU .1

CHƯƠNG I. TỔNG QUAN.3

1.1 Giới thiệu về các hợp chất ketone α,β-không no .3

1.1.1 Đặc điểm cấu tạo, quang phổ.3

1.1.2 Các hợp chất ketone α,β-không no có nguồn gốc thực vật.5

1.1.2.1 Các chalcone.5

1.1.2.2 Các flavone.7

1.1.2.3 Các ketone α,β-không no có nguồn gốc thực vật khác.8

a. Giới thiệu về zerumbone.9

b. Một số chuyển hóa chính của zerumbone .12

c. Giới thiệu về chalcone .14

1.1.3 Phản ứng tổng hợp chalcone.16

1.1.3.1 Tổng hợp chalcone bằng phản ứng Claisen-Schmidt.16

1.1.3.2 Tổng hợp chalcone bằng phản ứng Wittig .18

1.1.3.3 Tổng hợp chalcone từ các bazơ Schiff .19

1.1.3.4 Tổng hợp chalcone từ các hợp chất cơ kim.19

1.1.3.5 Tổng hợp chalcone từ các dẫn xuất α,β-dibromochalcone.20

1.1.3.6 Tổng hợp chalcone bằng phản ứng quang hóa Fries.20

1.1.3.7 Tổng hợp chalcone từ các β-chlorovinyl ketone .20

1.1.4 Hoạt tính sinh học của các ketone α,β-không no.21

1.1.4.1 Hoạt tính gây độc tế bào.21

1.1.4.2 Hoạt tính chống sốt rét .23

1.1.4.3 Hoạt tính kháng khuẩn.24

1.1.4.4 Hoạt tính kháng nấm .25

1.1.4.5 Hoạt tính kháng viêm .26

1.1.4.6 Hoạt tính kháng virus .27

1.2 Giới thiệu về hoạt tính IDO và hoạt tính ức chế sự hình thành và phát triển

khối u ba chiều trên thạch mềm .28

1.2.1 Hoạt tính ức chế IDO (indoleamine-2,3-dioxygenase).28

1.2.2 Hoạt tính ức chế sự hình thành và phát triển khối u 3 chiều trên thạchmềm.31

CHƯƠNG II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.32ii

2.1 Đối tượng nghiên cứu.32

2.2 Phương pháp nghiên cứu.33

2.2.1 Đối với zerumbone và dẫn xuất zerumbone oxide .33

2.2.2 Đối với các phản ứng tổng hợp chalcone .34

2.3 Hóa chất, thiết bị nghiên cứu. .35

2.3.1 Hóa chất, dung môi.35

2.3.2 Thiết bị dùng cho nghiên cứu .36

2.4 Phương pháp đánh giá hoạt tính gây độc tế bào .36

2.4.1 Phương pháp thử khả năng gây độc tế bào (cytotoxicity) .36

2.4.2 Phương pháp đánh giá hoạt tính ức chế sự hình thành và phát triển

khối u 3 chiều trên thạch mềm in vitro. .37

2.5 Phương pháp đánh giá hoạt tính IDO in vitro.38

CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM.39

3.1 Tổng hợp các dẫn xuất của zerumbone.39

3.1.1 Tổng hợp các tổ hợp (112-114) của azazerumbone và azazerumboneoxide với AZT.39

3.1.1.1 Chuẩn bị các azazerumbone (102, 103) .39

a. Tổng hợp zerumbone oxime (100, 101) .39

b. Chuyển vị Beckmann zerumbone oxime.39

3.1.1.2 Chuẩn bị các azazerumbone oxide (107, 108) .40

a. Tổng hợp zerumbone oxide (104) .40

b. Tổng hợp zerumbone oxide oxime 105, 106.40

c. Chuyển vị Beckmann zerumbone oxide oxime.40

3.1.1.3 Tổng hợp các azazerumbone và azazerumbone oxide propargyl

(109-111) .40

3.1.1.4 Qui trình chung cho phản ứng đóng vòng Click triazole của các

azazerumbone propargyl (109, 110) và azazerumbone oxide propargyl

(111) với AZT.41

3.1.2 Tổng hợp các tổ hợp của các azazerumbone và azazerumbone oxide

với artemisinin (116-118) .41

3.1.2.1 Tổng hợp 2-(10β-dihydroarteminoxy)ethyl bromide (92) .42

3.1.2.2 Qui trình chung cho tổng hợp các tổ hợp của các azazerumbone,

azazerumbone oxide với artemisinin (116-118).42

3.1.3 Tổng hợp các tổ hợp của azazerumbone và azazerumbone oxide với

PBr 121-122 .43iii

3.1.3.1 Tổng hợp PBr 120 .43

3.1.3.2 Qui trình chung tổng hợp các sản phẩm của azazerumbone và

azazerumbone oxide với PBr (121-122).43

3.1.4 Tổng hợp azazerumbone acetic acid (124) .43

3.1.4.1 Tổng hợp ethyl azazerumbone acetate (123).43

3.1.4.2 Tổng hợp azazerumbone acetic acid (124).44

3.2 Tổng hợp các chalcone chứa các nucleobase và dẫn xuất có nguồn gốc

thiên nhiên .44

3.2.1 Tổng hợp các chalcone chứa vòng thymine (148-158) .44

3.2.1.1 Tổng hợp 5

ꞌ

-chloromethyl-2

ꞌ

-hydroxyacetophenone (126).44

3.2.1.2 Tổng hợp 5

ꞌ

-thyminylmethyl-2

ꞌ

-hydroxyacetophenone (127) .45

3.2.1.3 Tổng hợp 3-chloromethyl-4-methoxybenzaldehyde (130a).45

3.2.1.4 Qui trình chung cho tổng hợp các dẫn xuất của 4-

methoxybenzaldehyde (143-145) .45

3.2.1.5 Tổng hợp các chalcone chứa vòng thymine không chứa nhóm –

OH ở hợp phần aldehyde 148-152, 156-158 .46

3.2.1.6 Tổng hợp các chalcone chứa vòng thymine có nhóm –OH ở hợp

phần aldehyde 153-155.47

3.2.2 Tổng hợp các chalcone chứa vòng uracil 159-168 .50

3.2.2.1 Tổng hợp 5

ꞌ

-uracilylmethyl-2

ꞌ

-hydroxyacetophenone (128).50

3.2.2.2 Tổng hợp các chalcone chứa vòng uracil không chứa nhóm -OH

ở hợp phần aldehyde (159-162, 166-168) .50

3.2.2.3 Tổng hợp các chalcone chứa vòng uracil có hợp phần aldehyde

chứa nhóm –OH (163-165).51

3.2.3 Tổng hợp các chalcone chứa vòng 5-fluorouracil (171-179) .53

3.2.3.1 Tổng hợp 5

ꞌ

-(5-fluorouracilyl)methyl-2

ꞌ

-hydroxyacetophenone

(169).53

3.2.3.2 Qui trình chung cho tổng hợp 4-methoxy-3-

thyminylmethylbenzaldehyde (146) và 4-methoxy-3-

uracilylmethylbenzaldehyde (147) .53

3.2.3.3 Qui trình chung để tổng hợp các chalcone chứa vòng 5-

fluorouracil (171-179) .54

3.2.3.4 Tổng hợp các tổ hợp của chalcone và 5-fluorouracil thông qua

cầu liên kết 1,2,3 triazole (189-193).55

3.3 Tổng hợp các ketone α,β-không no khác .60iv

3.3.1 Tổng hợp các ketone α,β-không no chứa nhóm imidazole 196-202 .60

3.3.1.1 Tổng hợp 5

ꞌ

-(1-imidazolyl)methyl-2

ꞌ

-hydroxyacetophenone (195).60

3.3.1.2 Tổng hợp các chalcone chứa vòng imidazole .61

3.3.2 Tổng hợp các ketone α,β-không no chứa nhóm phenylacetamide 205-211.62

3.3.2.1 Tổng hợp 5

ꞌ

-cyanomethyl-2

ꞌ

-hydroxyacetophenone 203 .62

3.3.2.2 Tổng hợp 3'-acetyl-4'-hydroxyphenylacetamide 204 .62

3.3.2.3 Qui trình chung tổng hợp các 2'-hydroxy-5'-chalconylacetamide205-211.63

3.3.3 Tổng hợp các ketone α,β-không no chứa nhóm methoxymethyl 216-230.64

3.3.3.1 Tổng hợp các ketone α,β-không no chứa nhóm methoxymethyl từ

2

ꞌ

-hydroxyacetophenone 216-223 .64

a. Tổng hợp 5

ꞌ

-methoxymethyl-2

ꞌ

-hydroxyacetophenone 212.64

b. Tổng hợp các 5

ꞌ

-methoxymethyl-2

ꞌ

-hydroxychalcone 216-223.64

3.3.3.2 Tổng hợp các ketone α,β-không no chứa nhóm methoxymethyl từ

4

ꞌ

-hydroxyacetophenone 224-230 .65

a. Tổng hợp 3

ꞌ

-chloromethyl-4

ꞌ

-hydroxyacetophenone 214.65

b. Tổng hợp 3

ꞌ

-methoxymethyl-4

ꞌ

-hydroxyacetophenone 215 .66

c. Qui trình chung tổng hợp các 3

ꞌ

-methoxymethyl-4

ꞌ

-hydroxychalcone

224-230.66

3.3.4 Tổng hợp một số các chalcone chứa nhóm 4-isopropyl khác 233-237 .67

3.3.4.1 Qui trình chung tổng hợp các chalcone 233-235.67

3.3.4.2 Tổng hợp chalcone 236 .68

3.3.4.3 Tổng hợp 4'-hydroxy-3'-(piperidinylmethyl)-4-isopropylchalcone(237).68

3.4 Nghiên cứu hoạt tính gây độc tế bào của các ketone α,β-không no tổng hợp

được.69

3.5 Nghiên cứu hoạt tính ức chế sự hình thành và phát triển khối u 3 chiều trên

thạch mềm của một số ketone α,β-không no tổng hợp được .69

3.6 Phương pháp xác định hoạt tính ức chế IDO. .69

CHƯƠNG IV. KẾT QUẢ THẢO LUẬN.70

4.1 Tổng hợp một số dẫn xuất ketone α,β-không no có cấu trúc tương tự trong

thiên nhiên .70

4.1.1 Tổng hợp các dẫn xuất của zerumbone.70v

4.1.1.1 Tổ hợp của các azazerumbone với AZT.74

4.1.1.2 Tổ hợp các aza của zerumbone với dihydroartemisinin.80

4.1.1.3 Tổ hợp của các azazerumbone và azazerumbone oxide với PBr .85

4.1.1.4 Tổ hợp của các aza của zerumbone với acetic acid.87

4.1.2 Tổng hợp một số chalcone chứa thymine, uracil và dẫn xuất 5-

fluorouracil.89

4.1.2.1 Tổng hợp các hợp chất trung gian ketone chứa nhóm thymine,

uracil và aldehyde chứa các dẫn xuất của piperazine.90

4.1.2.2 Tổng hợp một số chalcone chứa thymine.93

4.1.2.3 Tổng hợp một số chalcone chứa uracil.99

4.1.2.3 Tổng hợp một số chalcone chứa dẫn xuất 5-fluorouracil.106

4.2 Tổng hợp các dẫn xuất ketone α,β-không no khác .118

4.2.1 Tổng hợp các dẫn xuất ketone α,β-không no có chứa imidazole .119

4.2.2 Tổng hợp các dẫn xuất ketone α,β-không no có chứa nhóm

phenylacetamide .124

4.2.3 Tổng hợp các dẫn xuất ketone α,β-không no có chứa nhóm

methoxymethyl .127

4.2.4 Tổng hợp một số các chalcone chứa nhóm 4-isopropyl khác.131

4.3 Kết quả nghiên cứu hoạt tính sinh học của các hợp chất ketone α,β-không

no đã tổng hợp.133

4.3.1 Hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất zerumbone.133

4.3.2 Hoạt tính gây độc tế bào của các chalcone chứa các nucleoside.135

4.3.2.1 Hoạt tính gây độc tế bào in vitro của các chalcone chứa thymine

và uracil .135

4.3.2.2 Hoạt tính gây độc tế bào của các chalcone chứa 5-fluorouracil.136

4.3.3 Kết quả nghiên cứu hoạt tính gây độc tế bào của các chalcone chứa

nhóm acetamide .138

4.3.4 Kết quả nghiên cứu hoạt tính gây độc tế bào của các chalcone chứa

nhóm methoxymethyl trong vòng A.139

4.3.5 Nghiên cứu ảnh hưởng của hợp phần ketone đến hoạt tính gây độc tế

bào của các chalcone.