Luận án Nghiên cứu tổng hợp và khảo sát hoạt tính sinh học của Alphitonin, Maesopsin và một số dẫn xuất của chúng

MỤC LỤC

Trang

LỜI CAM ĐOAN . i

LỜI CẢM ƠN . ii

MỤC LỤC. iii

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DÙNG TRONG LUẬN ÁN. vii

DANH MỤC CÁC BẢNG.x

DANH MỤC CÁC HÌNH. xi

MỞ ĐẦU.1

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN.3

1.1. Các hợp chất flavonoid .3

1.1.1. Hợp chất flavonoid.3

1.1.2. Flavonoid glycoside .5

1.2. Hoạt tính sinh học của aurone và auronol.6

1.2.1. Aurone trong hóa học trị liệu ung thư.6

1.2.1.1. Aurone như là chất điều chỉnh sự kháng đa thuốc qua protein Pgp .6

1.2.1.2. Sự ức chế của Cyclin-Dependent Kinases (CDK).8

1.2.1.3. Tương tác của các aurone với thụ thể adenosine .9

1.2.1.4. Aurone chống ung thư thông qua sự phân chia DNA.10

1.2.1.5. Aurone ức chế hình thành mạch máu khối u .11

1.2.1.6. Aurone như những tác nhân chống oxi hóa.12

1.2.2. Aurone và auronol kháng kí sinh trùng.13

1.2.3. Aurone và auronol như tác nhân kháng khuẩn, kháng nấm, kháng viêm.14

1.2.4. Aurone như tác nhân chống virus .16

1.2.5. Aurone trong điều trị bệnh về da .17

1.2.6. Aurone trong điều trị bệnh tiểu đường.18

1.2.7. Hệ miễn dịch và ảnh hưởng của thực vật đối với hệ miễn dịch.18

1.3. Tổng hợp aurone .19

1.3.1. Giới thiệu aurone.19iv

1.3.2. Cơ sở phương pháp tổng hợp aurone.20

1.3.2.1. Phản ứng Houben - Hoesch .20

1.3.2.2. Phản ứng theo Friedel - Crafts.21

1.3.2.3. Phản ứng ngưng tụ Claisen - Schmidt .21

1.3.3. Tổng hợp aurone từ benzofuranone .22

1.3.3.1. Tổng hợp tiền chất benzofuranone .22

1.3.3.2. Các phương pháp tổng hợp aurone từ benzofuranone.25

1.3.4. Tổng hợp aurone từ chalcone.30

1.3.4.1. Tổng hợp tiền chất chalcone .30

1.3.4.2. Các phương pháp tổng hợp aurone từ chalcone .32

1.4. Tổng hợp auronol.33

1.4.1. Phương pháp tổng hợp auronol theo I.G. Sweeny.33

1.4.2. Phương pháp tổng hợp auronol theo Kiehlmann and Li.34

1.4.3. Phương pháp tổng hợp auronol theo Reik Löser .34

1.4.4. Phương pháp tổng hợp auronol theo Srikrishna và Mathews.35

1.4.5. Phương pháp bán tổng hợp auronol theo GS. Trần Văn Sung .35

1.5. Các phương pháp tổng hợp glycoside.36

1.5.1. Giới thiệu chung về glycoside .36

1.5.2. Một số phương pháp tổng hợp O-glucoside .37

1.5.2.1. Phản ứng Michael .37

1.5.2.2. Phản ứng Fischer.37

1.5.2.3. Phản ứng Koenigs-Knorr .38

1.6. Hợp chất chứa nitrile trong hóa dược và phương pháp tổng hợp dẫn xuấtnitrile .39

CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG, MỤC TIÊU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.41

2.1. Đối tượng nghiên cứu .41

2.2. Mục tiêu .41

2.3. Phương pháp nghiên cứu.41

2.3.1. Phương pháp phân lập các hợp chất.41v

2.3.2. Phương pháp tổng hợp và tinh chế sản phẩm .42

2.3.3. Phương pháp xác định cấu trúc hóa học .43

2.3.4. Khảo sát hoạt tính ức chế miễn dịch và hoạt tính độc tế bào của các chất

tổng hợp được .43

2.3.4.1. Hoạt tính kích thích tế bào lympo.43

2.3.4.2. Hoạt tính độc tế bào .44

CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM .46

3.1. Phân lập và tổng hợp các auronol và auronol glucoside.46

3.1.1. Phân lập các auronol glucoside từ lá cây Chay Bắc Bộ (A. tonkinensis) và

điều chế maesopsin .46

3.1.1.1. Phân lập maesopsin 4-O-β-D-glucopyranoside (TAT2); alphitonin-

4-O-β-D-glucopyranoside (TAT6) .46

3.1.1.2. Điều chế maesopsin .48

3.1.2. Bán tổng hợp alphitonin.49

3.1.2.1. Phân lập astilbin từ rễ Thổ phục linh (Smilax glabra Wall ex Roxb.).50

3.1.2.2. Thủy phân astilbin điều chế taxifolin .52

3.1.2.3. Phản ứng đồng phân hóa taxifolin tổng hợp alphitonin.53

3.1.3. Tổng hợp toàn phần các auronol alphitonin và maesopsin.54

3.1.3.1. Tổng hợp các aurone.56

3.1.3.2. Tổng hợp auronol từ aurone.61

3.1.4. Tổng hợp auronol glucoside alphitonin-4-O-β-D-glucopyranoside (125)65

3.1.5. Tổng hợp các dẫn xuất nitrile của auronol maesopsin, alphitonin và

maesopsin-4-O-β-D-glucopyranoside.67

3.1.5.1. Tổng hợp các auronol mang một nhóm thế nitrile (chất 126 và 127).68

3.1.5.2. Tổng hợp các auronol mang hai nhóm thế nitrile (chất 128 và 129).69

3.1.5.3. Tổng hợp auronol glucoside mang 1 nhóm thế nitrile (chất 130) .71vi

3.2. Khảo sát hoạt tính sinh học của các chất tổng hợp được .71

3.2.1. Hoạt tính kích thích lympho bào.71

3.2.2. Hoạt tính độc tế bào .73

CHƯƠNG 4. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN.75

4.1. Phân lập và tổng hợp các auronol và auronol glucoside.75

4.1.1. Hai hợp chất auronol glucoside maesopsin-4-O-β-D-glucopyranoside

(116) và alphitonin-4-O-β-D-glucopyranoside (125) .75

4.1.1.1. Điều chế auronol maesopsin (98) .83

4.1.2. Bán tổng hợp auronol alphitonin (82).86

4.1.2.1. Kết quả khảo sát hàm lượng astilbin trong rễ thổ phục linh.86

4.1.2.2. Quy trình phân lập astilbin từ rễ Thổ phục linh.87

4.1.2.3. Điều chế taxifolin từ astilbin.89

4.1.2.4. Phản ứng đồng phân hóa taxifolin tổng hợp alphitonin.91

4.1.3. Nghiên cứu phương pháp tổng hợp toàn phần của các auronol.97

4.1.3.1. Nghiên cứu phương pháp tổng hợp các aurone .97

4.1.3.2. Nghiên cứu tổng hợp các auronol từ aurone.112

4.1.4. Tổng hợp auronol glucoside alphitonin-4-O-β-D-glucopyranoside .126

4.1.5. Tổng hợp một số dẫn xuất nitrile của auronol 82 và 98 .131

4.1.6. Tổng hợp dẫn xuất nitrile của auronol glucoside 116.144

4.2. Hoạt tính sinh học của các hợp chất tổng hợp được .148

4.2.1. Hoạt tính kích thích tế bào lympho.150

4.2.2. Hoạt tính độc tế bào .151

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ.154

CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN .156