Luận án Nghiên cứu bào chế nano nhũ tương nhỏ mắt diclofenac và bước đầu đánh giá sinh khả dụng của chế phẩm

MỤC LỤC

Trang

BẢNG CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT. vii

DANH MỤC BẢNG.ix

DANH MỤC CÁC HÌNH. xii

ĐẶT VẤN ĐỀ. 1

Chƣơng 1. TỔNG QUAN . 2

1.1. THÔNG TIN VỀ DƢỢC CHẤT ACID DICLOFENAC . 2

1.1.1. Công thức hóa học . 2

1.1.2. Đặc tính lý hóa . 2

1.1.3. Tác dụng, chỉ định. 3

1.2. NANO NHŨ TƢƠNG . 4

1.2.1. Khái niệm . 4

1.2.2. Thành phần. 4

1.2.3. Kỹ thuật bào chế nano nhũ tƣơng . 4

1.2.4. Đặc tính của nano nhũ tƣơng . 7

1.2.5. Ƣu nhƣợc điểm của nano nhũ tƣơng. 11

1.3. NANO NHŨ TƢƠNG NHỎ MẮT. 16

1.3.1. Đặc điểm cấu tạo của mắt liên quan đến hấp thu dƣợc chất. 16

1.3.2. Một số nghiên cứu về nano nhũ tƣơng nhỏ mắt. 18

1.3.3. Đánh giá sinh khả dụng của nano nhũ tƣơng trên mắt. 22

Chƣơng 2. NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG

PHÁP NGHIÊN CỨU. 34

2.1. NGUYÊN LIỆU, PHƢƠNG TIỆN, ĐỘNG VẬT THÍ NGHIỆM . 34

2.1.1. Nguyên liệu . 34

2.1.2. Thiết bị . 35

2.1.3. Động vật thí nghiệm. 36

2.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU . 36

2.3. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. 36

2.3.1. Phƣơng pháp bào chế nano nhũ tƣơng diclofenac . 36

2.3.2. Phƣơng pháp bào chế dung dịch nhỏ mắt diclofenac so sánh . 38

2.3.3. Phƣơng pháp đánh giá một số đặc tính của hệ nano nhũ tƣơng. 39

2.3.4. Phƣơng pháp nghiên cứu độ ổn định . 45v

2.3.5. Phƣơng pháp thử kích ứng mắt . 46

2.3.6. Phƣơng pháp nghiên cứu sinh khả dụng . 48

2.3.7. Phƣơng pháp xây dựng tƣơng quan in vitro – in vivo. 52

2.3.8. Phƣơng pháp ghi và xử lý số liệu. 55

Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU . 56

3.1. THẨM ĐỊNH PHƢƠNG PHÁP ĐỊNH LƢỢNG DƢỢC CHẤT TRONG

MẪU NANO NHŨ TƢƠNG VÀ MÔI TRƢỜNG GIẢI PHÓNG . 56

3.1.1. Tính đặc hiệu của phƣơng pháp . 56

3.1.2. Xác định tính tuyến tính. 56

3.1.3. Xác định độ đúng . 58

3.1.4. Xác định độ lặp lại . 59

3.2. XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH BÀO CHẾ NANO NHŨ TƯƠNG. 59

3.2.1. Bào chế nano nhũ tƣơng bằng kỹ thuật siêu âm . 60

3.2.2. Bào chế nano nhũ tƣơng bằng kỹ thuật siêu âm kết hợp đồng nhất hóa ápsuất cao. 81

3.2.3. Bào chế nano nhũ tƣơng bằng kỹ thuật phân cắt tốc độ cao. 85

3.3. NÂNG QUY MÔ BÀO CHẾ. 99

3.3.1. Khảo sát lựa chọn thời gian siêu âm khi nâng quy mô . 99

3.3.2. Đánh giá tính lặp lại của quy trình khi nâng quy mô bào chế .104

3.4. DỰ THẢO TIÊU CHUẨN CHẤT LƢỢNG CỦA NANO NHŨ TƢƠNG

NHỎ MẮT DICLOFENAC.106

3.5. ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA NANO NHŨ TƢƠNG NHỎ MẮT.107

3.6. KHẢO SÁT ĐẶC TÍNH CỦA MẪU NANO NHŨ TƢƠNG ĐƢỢC LỰA

CHỌN ĐỂ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG.108

3.7. THỬ KÍCH ỨNG MẮT TRÊN THỎ .109

3.8. NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNG CỦA NANO NHŨ TƢƠNG NHỎ MẮT

TRÊN THỎ THÍ NGHIỆM .110

3.8.1. Thẩm định phƣơng pháp định lƣợng diclofenac trong dịch tiền phòng .110

3.8.2. Đánh giá sinh khả dụng và các thông số dƣợc động học.118

3.9. XÂY DỰNG TƢƠNG QUAN IN VITRO – IN VIVO TRONG THIẾT KẾ

CÔNG THỨC NANO NHŨ TƢƠNG NHỎ MẮT DICLOFENAC.122

3.9.1. Đánh giá giải phóng dƣợc chất in vitro.122

3.9.2. Mô hình hóa đồ thị giải phóng .124vi

3.9.3. Thiết lập tƣơng quan .125

3.9.4. Ứng dụng tƣơng quan in vitro – in vivo trong xây dựng chỉ tiêu giải phóng

dƣợc chất của nano nhũ tƣơng .127

Chƣơng 4. BÀN LUẬN .129

4.1. VỀ ACID DICLOFENAC .129

4.2. VỀ BÀO CHẾ NANO NHŨ TƢƠNG .130

4.2.1. Về công thức bào chế.130

4.2.2. Về thiết bị bào chế.132

4.2.3. Về nhiệt độ nhũ hóa .133

4.2.4. Về tỉ lệ dƣợc chất trong pha dầu của nano nhũ tƣơng nhỏ mắt diclofenac.134

4.2.5. Về cấu trúc nano nhũ tƣơng .135

4.2.6. Về nâng quy mô bào chế.136

4.3. VỀ KHẢ NĂNG GIẢI PHÓNG IN VITRO CỦA NANO NHŨ TƢƠNG NHỎ

MẮT DICLOFENAC.136

4.4. VỀ NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH.139

4.5. VỀ XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ.140

4.6. VỀ NGHIÊN CỨU TÍNH KÍCH ỨNG .140

4.7. VỀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG IN VIVO VÀ THIẾT LẬP TƢƠNG

QUAN IN VITRO – IN VIVO.141

4.7.1. Về đánh giá sinh khả dụng in vivo .141

4.7.2. Về định lƣợng diclofenac trong dịch tiền phòng .144

4.7.3. Về lựa chọn mô hình dƣợc động học .145

4.7.4. Về xây dựng tƣơng quan in vitro – in vivo. .146

KẾT LUẬN.149

ĐỀ XUẤT .150

DANH MỤC

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC